מערכת החיסון ו-COVID19

עם התפשטות הנגיף ברחבי העולם, אנו מגלים יותר ויותר על מאפייני המחלה COVID19 ונחשפים למידע חדש בנוגע לתפקידיה השונים של מערכת החיסון. בכל יום אנו שומעים על סערת ציטוקינים, הפקת נוגדנים ממחלימים ועל תרופות שמדכאות או מגבירות את תגובת מערכת החיסון במהלך המחלה והגיע הזמן לעשות קצת סדר בנושא. נתחיל מהיכרות עם מערכת החיסון ולאחר מכן נצלול למעורבותה במחלה.

 

מהי מערכת החיסון ואיך היא מורכבת?

  • מערכת החיסון הינה מערכת המורכבת ממספר רב של איברים, תאים ומולקולות שמטרתה הגנה על הגוף מפני גורמים זרים (פתוגנים), רעלנים והתפתחות תאים סרטניים.
  • מערכת החיסון נחלקת לשתי תתי מערכות: מערכת חיסון מולדת ומערכת חיסון נרכשת.
  1. מערכת החיסון המולדת קיימת בגוף האדם עוד טרם הלידה, והינה מערכת לא ספציפית ושאינה לומדת, הפועלת אך ורק על סמך ההבחנה בין הגוף עצמו ובין גורמים זרים.
  2. מערכת החיסון הנרכשת מתפתחת מאוחר יותר במהלך חיי האדם ומשתדרגת בכל יום כאשר אנו נחשפים לפתוגנים שונים. מערכת החיסון הנרכשת לומדת לזהות פתוגנים אלו באופן ספציפי ולהגיב אליהם בצורה הטובה ביותר.

חשוב לציין כי מערכות אלו פועלות בשיתוף והן תלויות אחת בשנייה בכדי לפעול באופן מיטבי.

 

אז מה ההבדל בין המערכות?

ההבדל המרכזי – זמן התגובה ויעילות:

  • המערכת המולדת היא שתגיב ראשונה לפתוגנים שחודרים לגופנו. לעיתים כלל לא נרגיש שהמערכת פעלה ולעיתים תתפתח דלקת מקומית שתיעלם במהירות.
  • במקרה שהפתוגן לא מסולק על ידי המערכת המולדת, נכנסת לפעולה המערכת הנרכשת, הספציפית. למערכת זו לוקח יותר זמן להגיב, במקרה של חשיפה ראשונה לפתוגן (כפי שכל אוכלוסיית העולם נחשפת כרגע לנגיף החדש) לוקח למערכת כשבוע לפתח תגובת נגד בעוצמה מלאה. עם זאת, תגובה זו היא יותר ממוקדת ויעילה, ובחשיפות עתידיות התגובה יעילה ומהירה יותר.

 

מהם מנגנוני הפעולה של מערכת החיסון?

למערכת החיסון שתי זרועות פעולה עיקריות:

  1. הזרוע ההומוראלית (הומוראלי = של נוזלי הגוף) – משמשת להגנה מפני פתוגנים הנמצאים בנוזלי הגוף ומחוץ לתאי הגוף.
  2. הזרוע התאית- משמשת להגנה מפני פתוגנים הנמצאים בתוך תאי הגוף ומפני תאים סרטניים.

    כל אחת מזרועות אלו מכילה מרכיבים ממערכת החיסון המולדת וממערכת החיסון הנרכשת, ותאי הדם הלבנים (לויקוציטים) הם הגורם המשותף לשתי המערכות האלה.

    אם החלוקה עד כה לא הספיקה, תאים אלו נחלקים לשתי מערכות תאים – המערכת המיאלואידית והמערכת הלימפואידית, וכל אחת ממערכות תאים אלו מכילה משפחות תאים שונות ותאים בעלי תפקידים מגוונים. להלן מספר שחקנים עיקריים במשפחות הללו (נציין כי לא כל סוגי התאים מוזכרים כאן):

    • תאים בולעניים (פאגוציטים) – חלק מהמערכת המיאלואידית וממערכת החיסון המולדת. משפחה זו מכילה את המקרופאגים, מונוציטים, נויטרופילים (הנפוצים ביותר במערכת זו) ועוד. תפקידם ללכוד פתוגנים, לפרק אותם ולבסוף לפנות אותם מהרקמות. בנוסף, לתאים אלו יכולת להציג חלקים מהפתוגנים שנבלעו (נקראים אנטיגן) על מנת שתאים אחרים יוכלו לדעת מי פלש לגוף ומול מי הם מתמודדים.
    • תאי הרג טבעיים (natural killer cells – NK cells) – חלק מהמשפחה הלימפואידית ומערכת החיסון המולדת. תאים אלו מנטרים תאים החשודים כסרטניים והורגים תאים שנדבקו בנגיפים ותאים סרטניים.
    • לימפוציטים – חלק מהמשפחה הלימפואידית ומערכת החיסון הנרכשת. משפחת תאים זו מכילה שני סוגי תאים: תאי T ותאי B.
    • תאי T מתחלקים לשתי קבוצות:
    1. תאי T הורגים- Killer T (ציטוטוקסיים), אשר תפקידים להיקשר לתאים שנדבקו בפתוגן ולהרוג אותו, בדומה לתאי הרג טבעיים (NK).
    2. תאי T מסייעים- Helper T, אשר תפקידם להפריש מולקולות שונות לאחר חשיפתם לאנטיגן בכדי לתווך את התגובה הדלקתית.
    • תאי B אחראים על ייצור הנוגדנים. הנוגדנים הם חלבונים הנקשרים לגורם ספציפי בפתוגן ויכולים לעשות אחד משתי פעולות: לנטרל את הפתוגן באופן ישיר או לסמן אותו כך שתאים אחרים של מערכת החיסון ידעו שצריך לטפל בו.
    • מערכת החיסון מכילה גם מולקולות תקשורת שתפקידן לווסת ולתווך תגובות דלקתיות. מולקולות אלה, כדוגמת ציטוקינים, שהם חלבונים קטנים האחראיים לתקשורת בין תאי מערכת החיסון (דוגמא לציטוקינים בולטים – אינטרפרונים ואינטרלוקינים (IL)), מופרשות ע"י תאים שנדבקו וכך הם מאותתים לסביבה שמשהו לא כשורה ויש להתכונן לתגובה.

    מה ידוע על תפקיד מערכת החיסון במחלה?

    באופן כללי, אפשר לחלק את תפקוד מערכת החיסון במחלה לשני שלבים:

    • שלב מוקדם – בשלב הדגירה ובשלבי המחלה הראשונים, בהם לרוב יסבול המטופל מתסמינים קלים אם בכלל, מערכת החיסון הנרכשת פועלת באופן ממוקד על מנת להשמיד את הנגיף ולמנוע את התקדמות המחלה. בשלב זה, מטרת הטיפול תהיה לתגבר את מערכת החיסון בכדי להגביר את תגובתה כנגד הנגיף. דוגמא בולטת לכך היא מתן נוגדנים ממחלימים. נכון להיום טיפול זה שמור רק לחולים במצב קשה, אך חברות רבות ברחבי העולם שוקדות על הפקה וייצור נוגדנים ממחלימים. טיפול בשלב זה משתנה בין אדם לאדם ותלוי מאוד בבריאותו הכללית וברקע הגנטי של המטופל.
    • שלב מתקדם – במידה ומערכת החיסון לא הצליחה להשתלט על פלישת הנגיף, הוא יתפשט ויגרום לנזק ברקמות המטרה שלו. לדוגמא, ידוע כי רקמות המטרה של הנגיף SARS-CoV-2 הן רקמות אשר מבטאות את החלבון ACE2 אשר סיפרנו עליו בפוסט הקודם. הנזק שנוצר לרקמות מגייס את מערכת החיסון המולדת ליצירת דלקת. פעילות דלקתית זו, היא שלמעשה גורמת לדלקת הריאות האופיינית למחלה. בשלב זה, הטיפול יתרכז דווקא בדיכוי של מערכת החיסון בכדי להפחית את עצימות התגובה הדלקתית.

    אז מה זה "סערת ציטוקינים" ( Cytokine storm או Cytokine release syndrome )?

    • תגובה קיצונית של מערכת החיסון אשר גורמת לדלקת חמורה ולא מבוקרת בתיווך הציטוקינים.
    • עלולה לקרות בחלק מהחולים בשלב מתקדם של המחלה.
    • תגובה זו עלולה לגרום לסיבוכים וכשלים במערכות שונות בגוף (למשל לב וריאה) ואף להיות מסכנת חיים.
    • תגובה זו איננה ספציפית לנגיף ה-SARS-CoV-2, אלא נצפתה גם במחלות זיהומיות אחרות הנגרמות ע"י נגיפים כגון שפעת (Influenza) ו-Cytomegalovirus (CMV) ואף ע"י חיידקים כגון סטרפטוקוקוס קבוצה A (GAS).
    • חשוב לציין כי ככל הידוע לנו היום, סערת הציטוקינים לא מהווה את גורם התמותה העיקרי של חולי COVID19.

    איך סערת הציטוקינים מתרחשת? המנגנון המדויק שבו זה קורה אינו ידוע, אך ניתן להסביר את התגובה בכמה מסלולים:

    1. לאחר חדירת הנגיף והתרבותו בגוף, מערכת החיסון מגייסת לרקמות המודבקות מספר רב של תאים בולעניים אשר מביאים לייצור יתר של ציטוקינים מעודדי דלקת. זוהי למעשה סערת הציטוקינים, אשר ככל הנראה גורמת לדלקת ריאות ולפגיעה ברקמות הריאה.
    2. תאי T helper עשויים להיות מופעלים, וגם הם תורמים להחמרת התגובה הדלקתית.

    אז איך בעצם מטפלים בחולי COVID19 ומה הקשר למערכת החיסון?

    ישנה חשיבות משמעותית לתזמון הטיפול והתאמתו לחולה כיוון שנצפו שלבים שונים לתגובת המערכת החיסונית. לפני שנציג את הטיפולים הקשורים במערכת החיסון, נזכיר כי נכון להיום אף טיפול לא נמצא יעיל ואושר לשימוש בחולי COVID19. להלן מספר טיפולים אשר נחקרים במסגרת ניסויים קליניים:

    1. מעכבי IL-6 (אינטרלוקין-6) ומעכבי IL-6R (רצפטור המטרה של IL-6) – אחד מגורמי הדלקת שנמדד ברמה גבוהה בחולי COVID19 הוא IL-6. טיפול זה מעכב את ההשפעה של IL-6 וכך מפחית את האפקט הדלקתי שנוצר בעקבות השחרור שלו.
    • קיימות כיום שלוש תרופות הזמינות בצורה מסחרית ממשפחה זו – טוסיליזומב (tocilizumab), סריליזומב (sarilzumab) וסילטוקסימב (siltuximab). הפרוטוקולים בסין כבר כוללים שימוש בטוסיליזומב בחולי COVID19 במצב קשה עם רמות IL-6 גבוהות. כמו כן, באיטליה אושר השימוש בה במקרים ספציפיים, ובמדינות נוספות היא אושרה כטיפול חמלה בחולים קשים.
    1. כלורוקווין / הידרוקסיכלורוקווין – אלו הן תרופות וותיקות כנגד מלריה, המשמשות היום בעיקר בחולי זאבת ודלקות מפרקים (מחלות אוטואימוניות, בהן מערכת החיסון תוקפת את תאי הגוף), מפני שפעילותן מדכאת את מערכת החיסון. פעילות זו כוללת מניעה ועיכוב של התרבות לימפוציטים וייצור ציטוקינים.
    • בסין התרופות הללו נכללות כחלק מפרוטוקול הטיפול בחולי COVID19, אך גופים רשמיים מערביים מחכים לתוצאות מחקרים קליניים מבוקרים כדי לפרסם התוויה רשמית שכזו. עם זאת, ה-FDA התיר את השימוש בתרופה בבתי חולים מסוימים במטופלים במצב קשה.
    • השערה נוספת למנגנון הפעילות של משפחת תרופות אלה היא הקשר שלהן לתאי הדם האדומים. לאחרונה פורסם מאמר המציג כיצד הנגיף משפיע על מולקולת ההמוגלובין אך דרושים מחקרים נוספים בנושא על מנת לקבל את התמונה המלאה.
    1. קולכיצין (colchicine) – תרופה המדכאת את פעילות מערכת החיסון, ונמצאת בשימוש בחולי שגדון (Gout) וקדחת ים תיכונית משפחתית (Familial Mediterranean Fever). התרופה נמצאת בניסויים קליניים בחולי COVID19, שמטרתם לבדוק האם פעילותה עשויה להפחית את התגובה הדלקתית החמורה בחולים אלה.
    2. פלסמה מחולים שהחלימו (convalescent plasma) – הפלסמה מכילה בין השאר נוגדנים שהגוף מפתח כנגד פתוגנים כמו הנגיף. בהנחה שהגוף אכן מייצר נוגדנים פעילים כנגד SARS-CoV-2 בעקבות חשיפה לנגיף, שימוש בנוגדנים שמוצו מפלסמה של מבריאים עשוי להיווכח כיעיל. קיימים דיווחים וניסויים בטיפול זה במדינות שונות, ואף הטיפול אושר ע"י ה-FDA למתן לחולים במצב אנוש, אך טרם פורסמו המלצות לשימוש בו מטעם גורמים רשמיים.
    3. טיפול בתאי NK- חברת Celularity קיבלה אישור מה-FDA להתחיל בניסוי קליני בטיפול CYNK-001. הטיפול עושה שימוש בתאי מערכת החיסון מסוג Natural killer על מנת לחזק את התגובה החיסונית כנגד הנגיף. הטיפול ייבדק על חולי COVID19 בדרגת חומרה בינונית במהלך האשפוז, אך לא יכלול חולים הזקוקים לטיפול נמרץ.

    לסיכום, עוד נותר לנו לענות על שאלות רבות הקשורות לתפקוד מערכת החיסון. בימים אלו מתבצעים מאות ניסויים קליניים ברחבי העולם הבוחנים את יעילות השימוש בתרופות שונות בחולי COVID19, אך נכון להיום עוד לא פורסמו תוצאות מחקרים ומנגנון המחלה לא פוצח. עם זאת, המדע עשה כברת עצומה בארבעת החודשים האחרונים מבחינת פיתוח תרופות וחיסונים ועם פרסום תוצאות המחקרים בשבועות הקרובים, נתחיל לקבל תמונה יותר ברורה לגבי יעילות הטיפולים בחולים.


    חג שמח!


    https://time.com/5810454/coronavirus-immunity-reinfection/

    http://apjai-journal.org/wp-content/uploads/2020/03/1.pdf

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3294426/

    https://www.nature.com/articles/s41418-020-0530-3

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7074995/

    https://www.moh.gov.sg/docs/librariesprovider5/clinical-evidence-summaries/il-6-inhibitors-in-covid-19-for-moh-publication-(updated-27-march-2020).pdf

    https://www.moh.gov.sg/docs/librariesprovider5/clinical-evidence-summaries/antimalarials-for-covid-19-(updated-2-april-2020).pdf

    https://www.drugs.com/medical-answers/colchicine-treat-covid-19-coronavirus-3535211/

    https://www.heb.medint.io/2020/03/16/corona_story18/

    https://www.forbes.com/sites/alexknapp/2020/04/02/fda-gives-green-light-to-test-a-treatment-against-covid-19-coronavirus-that-flattens-the-curve-in-patients/?fbclid=IwAR2rE25RBqWAxKeE9xiY5Qq6yVA04e0A-L6PdtZFtGlQOghUxMF688qKd48#758cd8df4b57

    https://inside.mountsinai.org/blog/mount-sinai-to-begin-the-transfer-of-covid-19-antibodies-into-critically-ill-patients/?fbclid=IwAR2O7u2gx8ocYD8KkNjtHTVbOuRpMdmBCjmoIqAajknBg3qV5VbR1qQ5Zr0

    https://techcrunch.com/2020/03/24/fda-now-allows-treatment-of-life-threatening-covid-19-cases-using-blood-from-patients-who-have-recovered/

    https://www.elsevier.com/books/cellular-and-molecular-immunology/abbas/978-0-323-47978-3

    https://chemrxiv.org/articles/COVID-19_Disease_ORF8_and_Surface_Glycoprotein_Inhibit_Heme_Metabolism_by_Binding_to_Porphyrin/11938173

Share on whatsapp
Share on linkedin
Share on twitter
Share on facebook

נשמח לעמוד לשירותכם

אנא מלאו את פרטיכם להתחלת התהליך: